Noções de probabilidade aplicadas à genética

Acredita-se que um dos motivos para as idéias de Mendel permanecerem incompreendidas durante mais de 3 décadas foi o raciocínio matemático que continham. Mendel partiu do princípio que a formação dos gametas seguia as leis da probabilidade, no tocante a distribuição dos fatores.

Princípios básicos de probabilidade

Probabilidade é a chance que um evento tem de ocorrer, entre dois ou mais eventos possíveis. Por exemplo, ao lançarmos uma moeda, qual a chance dela cair com a face “cara” voltada para cima? E em um baralho de 52 cartas, qual a chance de ser sorteada uma carta do naipe ouros?

Eventos aleatórios Eventos como obter “cara” ao lançar uma moeda, sortear um “ás” de ouros do baralho, ou obter “face 6” ao jogar um dado são denominados eventos aleatórios (do latim alea, sorte) porque cada um deles tem a mesma chance de ocorrer em relação a seus respectivos eventos alternativos. Veja a seguir as probabilidades de ocorrência de alguns eventos aleatórios. Tente explicar por que cada um deles ocorre com a probabilidade indicada.

• A probabilidade de sortear uma carta de espadas de um baralho de 52 cartas é de ¼
• A probabilidade de sortear um rei qualquer de um baralho de 52 cartas é de 1/13.
• A probabilidade de sortear o rei de espadas de um baralho de 52 cartas é de 1/52.

A formação de um determinado tipo de gameta, com um outro alelo de um par de genes, também é um evento aleatório. Um indivíduo heterozigoto Aa tem a mesma probabilidade de formar gametas portadores do alelo A do que de formar gametas com o alelo a (1/2 A: 1/2 a).

Eventos independentes

Quando a ocorrência de um evento não afeta a probabilidade de ocorrência de um outro, fala-se em eventos independentes. Por exemplo, ao lançar várias moedas ao mesmo tempo, ou uma mesma moeda várias vezes consecutivas, um resultado não interfere nos outros. Por isso, cada resultado é um evento independente do outro.

Da mesma maneira, o nascimento de uma criança com um determinado fenótipo é um evento independente em relação ao nascimento de outros filhos do mesmo casal. Por exemplo, imagine uma casal que já teve dois filhos homens; qual a probabilidade que uma terceira criança seja do sexo feminino? Uma vez que a formação de cada filho é um evento independente, a chance de nascer uma menina, supondo que homens e mulheres nasçam com a mesma freqüência, é 1/2 ou 50%, como em qualquer nascimento.

A regra do “e”

A teoria das probabilidades diz que a probabilidade de dois ou mais eventos independentes ocorrerem conjuntamente é igual ao produto das probabilidades de ocorrerem separadamente. Esse princípio é conhecido popularmente como regra do “e”, pois corresponde a pergunta: qual a probabilidade de ocorrer um evento E outro, simultaneamente?

Suponha que você jogue uma moeda duas vezes. Qual a probabilidade de obter duas “caras”, ou seja, “cara” no primeiro lançamento e “cara” no segundo? A chance de ocorrer “cara” na primeira jogada é, como já vimos, igual a ½; a chance de ocorrer “cara” na segunda jogada também é igual a1/2. Assim a probabilidade desses dois eventos ocorrer conjuntamente é 1/2 X 1/2 = 1/4. No lançamento simultâneo de três dados, qual a probabilidade de sortear “face 6” em todos? A chance de ocorrer “face 6” em cada dado é igual a 1/6. Portanto a probabilidade de ocorrer “face 6” nos três dados é 1/6 X 1/6 X 1/6 = 1/216. Isso quer dizer que a obtenção de três “faces 6” simultâneas se repetirá, em média, 1 a cada 216 jogadas.

Um casal quer ter dois filhos e deseja saber a probabilidade de que ambos sejam do sexo masculino. Admitindo que a probabilidade de ser homem ou mulher é igual a ½, a probabilidade de o casal ter dois meninos é 1/2 X 1/2, ou seja, ¼.

A regra do “ou”

Outro princípio de probabilidade diz que a ocorrência de dois eventos que se excluem mutuamente é igual à soma das probabilidades com que cada evento ocorre. Esse princípio é conhecido popularmente como regra do “ou”, pois corresponde à pergunta: qual é a probabilidade de ocorrer um evento OU outro?

Por exemplo, a probabilidade de obter “cara” ou “coroa”, ao lançarmos uma moeda, é igual a 1, porque representa a probabilidade de ocorrer “cara” somada à probabilidade de ocorrer “coroa” (1/2 + 1/2 =1). Para calcular a probabilidade de obter “face 1” ou “face 6” no lançamento de um dado, basta somar as probabilidades de cada evento: 1/6 + 1/6 = 2/6. Em certos casos precisamos aplicar tanto a regra do “e” como a regra do “ou” em nossos cálculos de probabilidade. Por exemplo, no lançamento de duas moedas, qual a probabilidade de se obter “cara” em uma delas e “coroa” na outra? Para ocorrer “cara” na primeira moeda E “coroa” na segunda, OU “coroa” na primeira e “cara” na segunda. Assim nesse caso se aplica a regra do “e” combinada a regra do “ou”. A probabilidade de ocorrer “cara” E “coroa” (1/2 X 1/2 = 1/4) OU “coroa” e “cara” (1/2 X 1/2 = 1/4) é igual a 1/2 (1/4 + 1/4).

O mesmo raciocínio se aplica aos problemas da genética. Por exemplo, qual a probabilidade de uma casal ter dois filhos, um do sexo masculino e outro do sexo feminino? Como já vimos, a probabilidade de uma criança ser do sexo masculino é ½ e de ser do sexo feminino também é de ½. Há duas maneiras de uma casal ter um menino e uma menina: o primeiro filho ser menino E o segundo filho ser menina (1/2 X 1/2 = 1/4) OU o primeiro ser menina e o segundo ser menino (1/2 X 1/2 = 1/4). A probabilidade final é 1/4 + 1/4 = 2/4, ou 1/2

1. DALTONISMO 

O daltonismo provoca alterações na percepção de cores, principalmente de tons de azul, vermelho e verde. É determinado pelo gene recessivo d situado no cromossomo X. O alelo D codifica para a visão normal.
Assim, temos os seguintes genótipos em humanos:

MULHER		HOMEM
FENÓTIPO	GENÓTIPO	FENÓTIPO	GENÓTIPO
Normal	XDXD	Normal	XDY
Normal portadora	XDXd	Daltônico	XdY
Daltônica	XdXd

Portanto, o daltonismo é mais frequente em homens do que em mulheres, uma vez que para estas apresentarem o problema a condição de homozigoto recessivo é necessária. Isso só irá ocorrer se a mulher for filha de um pai daltônico e de uma mãe daltônica ou normal portadora que lhe transmita o gene d. Já no caso dos homens basta a presença de um único gene recessivo d.
   
2. HEMOFILIA

A hemofilia é uma doença que provoca alterações na coagulação sanguínea, dificultando-a e provocando hemorragias frequentes. É determinada pelo gene recessivo h situado no cromossomo X. O alelo H codifica para a coagulação normal.
Assim, temos os seguintes genótipos em humanos:

MULHER		HOMEM
FENÓTIPO	GENÓTIPO	FENÓTIPO	GENÓTIPO
Normal	XHXH	Normal	XHY
Normal portadora	XHXh	Daltônico	XhY
Hemofílica	XhXh

Assim como o daltonismo, a hemofilia é mais comum em indivíduos do sexo masculino devido à necessidade de apenas um gene recessivo h para a manifestação da doença. Apenas as mulheres com genótipo homozigótico recessivo apresentam o problema.

 

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Herança e sexo

 

Em condições normais, qualquer célula diplóide humana contém 23 pares de cromossomos homólogos, isto é, 2n= 46. Desses cromossomos, 44 são autossomos e 2 são os cromossomos sexuais também conhecidos como heterossomos.

Autossomos e heterossomos

Os cromossomos autossômicos são os relacionados às características comuns aos dois sexos, enquanto os sexuais são os responsáveis pelas características próprias de cada sexo. A formação de órgãos somáticos, tais como fígado, baço, o estômago e outros, deve-se a genes localizados nos autossomos, visto que esses órgãos existem nos dois sexos. O conjunto haplóide de autossomos de uma célula é representado pela letra A. Por outro lado, a formação dos órgãos reprodutores, testículos e ovários, característicos de cada sexo, é condicionada por genes localizados nos cromossomos sexuais e são representados, de modo geral, por X e Y. O cromossomo Y é exclusivo do sexo masculino. O cromossomo X existe na mulher em dose dupla, enquanto no homem ele se encontra em dose simples.

Microscopia Eletrônica do cromossomo X e Y. Compare a diferença de tamanho de cada cromossomo.

 

Os cromossomos sexuais

O cromossomo Y é mais curto e possui menos genes que o cromossomo X, além de conter uma porção encurtada, em que existem genes exclusivos do sexo masculino. Observe na figura abaixo que uma parte do cromossomo X não possui alelos em Y, isto é, entre os dois cromossomos há uma região não-homóloga.

Determinação genética do sexo

O sistema XY

Em algumas espécies animais, incluindo a humana, a constituição genética dos indivíduos do sexo masculino é representada por 2AXY e a dos gametas por eles produzidos, AX e AY; na fêmea, cuja constituição genética é indicada por 2AXX, produzem-se apenas gametas AX.

No homem a constituição genética é representada por 44XY e a dos gametas por ele produzidos, 22X e 22Y; na mulher 44XX e os gametas, 22X. Indivíduos que forma só um tipo de gameta, quanto aos cromossomos sexuais, são denominados homogaméticos. Os que produzem dois tipo são chamados de heterogaméticos. Na espécie humana, o sexo feminino é homogamético, enquanto o sexo masculino é heterogamético.

 

As plaquetas

As plaquetas são fragmentos celulares bem menores que as células sanguíneas, ou seja, menores que as hemácias e os leucócitos. As plaquetas atuam na coagulação do sangue. Quando há um ferimento com rompimento do vaso sanguíneo, ocorre uma série de eventos que impedem a perda de sangue.

A coagulação ou formação de coágulo, que faz parte desse processo, se dá quando filamentos de uma proteína do plasma transformada, formam uma espécie de rede e impedem a passagem do sangue. O coágulo evita hemorragia, isto é, a perda de sangue que pode ocorrer na superfície do corpo – por exemplo, na pele do braço ou da mão – ou nos órgãos internos, como estômago e intestino. À medida que o vaso sanguíneo vai se cicatrizando, o coágulo seca e é reabsorvido pelo organismo.

Os grupos sanguíneos

O fornecimento seguro de sangue de um doador para um receptor requer o conhecimento dos grupos sanguíneos. Estudaremos dois sistemas de classificação de grupos sanguíneos na espécie humana: os sistemas ABO e Rh. Nos seres humanos existem os seguintes tipos básicos de sangue em relação aos sistema ABO: grupo A, grupo B, grupo AB e grupo O.

Cada pessoa pertence a um desses grupos sanguíneos.  Nas hemácias humanas podem existir dois tipos de proteínas: o aglutinogênio A e o aglutinogênio B. De acordo com a presença ou não dessas hemácias, o sangue é assim classificado:

• Grupo A – possui somente o aglutinogênio A;
• Grupo B – possui somente o aglutinogênio B;
• Grupo AB – possui somente o aglutinogênio A e B;
• Grupo O – não possui aglutinogênios.

No plasma sanguíneo humano podem existir duas proteínas, chamadas aglutininas: aglutinina anti-A e aglutinina anti-B.

Se uma pessoa possui aglutinogênio A, não pode ter aglutinina anti-A, da mesma maneira, se possui aglutinogênio B, não pode ter aglutinina anti-B. Caso contrário, ocorrem reações que provocam a aglutinação ou o agrupamento de hemácias, o que pode entupir vasos sanguíneos e comprometer a circulação do sangue no organismo. Esse processo pode levar a pessoa à morte.

Na tabela abaixo você pode verificar o tipo de aglutinogênio e o tipo de aglutinina existentes em cada grupo sanguíneo:

Grupo sanguíneo	Aglutinogênio	Aglutinina
A	A	anti-B
B	B	anti-A
AB	A e B	Não possui
O	Não possui	anti-A e anti-B

A existência de uma substância denominada fator Rh no sangue é outro critério de classificação sanguínea. Diz-se, então, que quem possui essa substância no sangue é Rh positivo; quem não a possui é Rh negativo. O fator Rh tem esse nome por ter sido identificado pela primeira vez no sangue de um macaco Rhesus.

A transfusão de sangue consiste em transferir o sangue de uma pessoa doadora para outra receptora. Geralmente é realizada quando alguém perde muito sangue num acidente, numa cirurgia ou devido a certas doenças.

Nas transfusões de sangue deve-se saber se há ou não compatibilidade entre o sangue do doador e o do receptor. Se não houver essa compatibilidade, ocorre aglutinação das hemácias que começam a se dissolver (hemólise).  Em relação ao sistema ABO, o sangue doado não deve conter aglutinogênios A; se o sangue do receptor apresentar aglutininas anti-B, o sangue doado não pode conter aglutinogênios B.

Em geral os indivíduos Rh negativos (Rh^-) não possui aglutininas anti-Rh. No entanto, se receberem sangue Rh positivo (Rh⁺), passam a produzir aglutininas anti-Rh. Como a produção dessas aglutininas ocorre de forma relativamente lenta, na primeira transfusão de sangue de um doador Rh⁺ para um receptor Rh^-, geralmente não há grandes problemas. Mas, numa segunda transfusão, deverá haver considerável aglutinação das hemácias doadas. As aglutininas anti-Rh produzidas dessa vez, somadas as produzidas anteriormente, podem ser suficientes para produzir grande aglutinação nas hemácias doadas, prejudicando os organismos.

  

A segunda lei de Mendel

Mendel concluiu que a segregação independente dos fatores para duas ou mais características era um princípio geral, constituindo uma segunda lei da herança. Assim, ele denominou esse princípio segunda lei da herança ou lei da segregação independente, posteriormente chamada segunda lei de Mendel: Os fatores para duas ou mais características segregam-se no híbrido, distribuindo-se independentemente para os gametas, onde se combinam ao acaso.

A proporção 9:3:3:1

Ao estudar a herança simultânea de diversos pares de características. Mendel sempre observou, em F₂, a proporção fenotípica 9:3:3:1, conseqüência da segregação independente ocorrida no duplo-heterozigoto, que origina quatro tipos de gameta.

Segregação independente de 3 pares de alelos Ao estudar 3 pares de características simultaneamente, Mendel verificou que a distribuição dos tipos de indivíduos em F2 seguia a proporção de 27: 9: 9: 9: 3: 3: 3: 1. Isso indica que os genes para as 3 características consideradas segregam-se independentemente nos indivíduos F1, originando 8 tipos de gametas. Em um dos seus experimentos, Mendel considerou simultaneamente a cor (amarela ou verde), a textura da casca (lisa ou rugosa) e a cor da casca da semente (cinza ou branca). O cruzamento entre uma planta originada de semente homozigota dominante para as três características (amarelo-liso-cinza) e uma planta originada de semente com traços recessivos (verde-rugosa-branca) produz apenas ervilhas com fenótipo dominante, amarelas, lisas e cinza. Esses indivíduos são heterozigotos para os três pares de genes (VvRrBb). A segregação independente desses três pares de alelos, nas plantas da geração F1, leva à formação de 8 tipos de gametas.

Os gametas produzidos pelas plantas F₁ se combinam de 64 maneiras possíveis (8 tipos maternos X 8 tipos paternos), originando 8 tipos de fenótipos.

Como os genes se manifestam

		Vimos que, em alguns casos, os genes se manifestam com fenótipos bem distintos. Por exemplo, os genes para a cor das sementes em ervilhas manifestam-se com fenótipos bem definidos, sendo encontradas sementes amarelas ou verdes. A essa manifestação gênica bem determinada chamamos de variação gênica descontínua, pois não há fenótipos intermediários. Há herança de características, no entanto, cuja manifestação do gene (também chamada de expressividade) não determina fenótipos tão definidos, mas sim uma gradação de fenótipos. A essa gradação da expressividade do gene, variando desde um fenótipo que mostra leve expressão da característica até sua expressão total, chamamos de norma de reação ou expressividade variável. Por exemplo, os portadores dos genes para braquidactilia (dedos curto) podem apresentar fenótipos variando de dedos levemente mais curtos até a total falta deles. Alguns genes sempre que estão presentes se manifestam, dizemos que são altamente penetrantes. Outros possuem uma penetrância incompleta, ou seja, apenas uma parcela dos portadores do genótipo apresenta o fenótipo correspondente. Observe que o conceito de penetrância está relacionado à expressividade do gene em um conjunto de indivíduos, sendo apresentado em termos percentuais. Assim, por exemplo, podemos falar que a penetrância para o gene para a doença de Huntington é de 100%, o que quer dizer que 100% dos portadores desse gene apresentam (expressam) o fenótipo correspondente.
Diferentes graus de braquidactilia pela expressão variável do genótipo.

Alelos letais: Os genes que matam

As mutações que ocorrem nos seres vivos são totalmente aleatórias e, às vezes, surgem variedades genéticas que podem levar a morte do portador antes do nascimento ou, caso ele sobreviva, antes de atingir a maturidade sexual. Esses genes que conduzem à morte do portador, são conhecidos como alelos letais. Por exemplo, em uma espécie de planta existe o gene C, dominante, responsável pela coloração verde das folhas. O alelo recessivo c, condiciona a ausência de coloração nas folhas, portanto o homozigoto recessivo cc morre ainda na fase jovem da planta, pois esta precisa do pigmento verde para produzir energia através da fotossíntese. O heterozigoto é uma planta saudável, mas não tão eficiente na captação de energia solar, pela coloração verde clara em suas folhas. Assim, se cruzarmos duas plantas heterozigotas, de folhas verdes claras, resultará na proporção 2:1 fenótipos entre os descendentes, ao invés da proporção de 3:1 que seria esperada se fosse um caso clássico de monoibridismo (cruzamento entre dois indivíduos heterozigotos para um único gene). No caso das plantas o homozigoto recessivo morre logo após germinar, o que conduz a proporção 2:1.

P	Planta com folhas verde claras C                        c
C Planta com folhas verde claras c	CC Verde escuro	Cc Verde clara
	Cc Verde clara	cc Inviável

F₁ = Fenótipo: 2/3 Verde clara

                           1/3 Verde escura

Genótipo: 2/3 Cc

                 1/3 CC

Esse curioso caso de genes letais foi descoberto em 1904 pelo geneticista francês Cuénot, que estranhava o fato de a proporção de 3:1 não ser obedecida. Logo, concluiu se tratar de uma caso de gene recessivo que atuava como letal quando em dose dupla.

No homem, alguns genes letais provocam a morte do feto. É o caso dos genes para acondroplasia, por exemplo. Trata-se de uma anomalia provocada por gene dominante que, em dose dupla, acarreta a morte do feto, mas em dose simples ocasiona um tipo de nanismo, entre outras alterações.

Há genes letais no homem, que se manifestam depois do nascimento, alguns na infância e outros na idade adulta. Na infância, por exemplo, temos os causadores da fibrose cística e da distrofia muscular de Duchenne (anomalia que acarreta a degeneração da bainha de mielina nos nervos). Dentre os que se expressam tardiamente na vida do portador, estão os causadores da doença de Huntington, em que há a deterioração do tecido nervoso, com perde de células principalmente em uma parte do cérebro, acarretando perda de memória, movimentos involuntários e desequilíbrio emocional.